Scoperta una mutazione chiave RNA presente in molti tumori

AGI - L'RNA svolge un ruolo significativo nel modo in cui il DNA viene impacchettato e immagazzinato nelle cellule, attraverso un gene noto come TET2, percorso che sembra anche spiegare un enigma di lunga data sul perchè cosi' tanti tumori e altri disturbi coinvolgano mutazioni legate a TET2, suggerendo una serie di nuovi bersagli per i trattamenti.

Lo rivela uno studio condotto da un gruppo di scienziati guidato da Chuan He, dell'Università di Chicago, in collaborazione con Mingjiang Xu, dell'Università del Texas Health Science Center di San Antonio, pubblicato su Nature. Le proteine avvolgono e srotolano continuamente il DNA e anche piccoli errori possono portare al cancro. "Lo studio rappresenta una svolta concettuale", ha dichiarato He, che è John T. Wilson Distinguished Service Professor presso il Dipartimento di Chimica e il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare e ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute.

"Non solo offre bersagli per la terapia di diverse malattie, ma sta anche arricchendo il quadro generale della regolazione della cromatina in biologia", ha aggiunto He. "Speriamo che l'impatto sul mondo reale sia molto elevato", ha continuato He. Il suo laboratorio ha fatto diverse scoperte che hanno sconvolto il quadro di come vengono espressi i geni. Nel 2011 ha scoperto che, oltre alle modifiche del DNA e delle proteine, anche le modifiche dell'RNA possono controllare l'espressione dei geni. Da allora, He e la sua squadra hanno scoperto sempre più modi in cui la metilazione dell'RNA è fondamentalmente coinvolta nell'accensione e nello spegnimento dei geni sia nel regno vegetale che in quello animale. Con questa lente, hanno rivolto la loro attenzione a un gene chiamato TET2.

Da tempo si sa che, quando TET2 o i geni correlati a TET2 sono mutati, si verificano problemi di ogni tipo. Queste mutazioni si verificano nel 10 e 60% dei casi di leucemia umana e compaiono anche in altri tipi di cancro. Il problema è che non si sa il perchè, il che ostacola notevolmente la ricerca di trattamenti. Gli altri membri della famiglia TET agiscono sul DNA, quindi per anni i ricercatori hanno esaminato gli effetti di TET2 sul DNA. Ma, il laboratorio di He ha scoperto di aver guardato nel posto sbagliato: TET2 agisce infatti sull'RNA. Quando le cellule stampano le proprie copie del materiale genetico, queste devono essere impacchettate e piegate in modo ordinato per essere consultate in seguito; i pacchetti sono noti come cromatina.

Se cio' non avviene correttamente, possono verificarsi problemi di ogni tipo. è emerso che l'RNA è un attore chiave in questo processo e che il suo ruolo è controllato da TET2 attraverso un processo di modifica, chiamato metilazione. Attraverso un'intelligente serie di esperimenti, rimuovendo i geni e vedendo cosa succedeva, il gruppo del laboratorio di He ha dimostrato come funziona. Gli scienziati hanno scoperto che TET2 controlla la frequenza con cui si verifica un tipo di modifica, nota come m5C, su alcuni tipi di RNA, che attira una proteina nota come MBD6, che a sua volta controlla l'impacchettamento della cromatina. Quando si è neonati e le cellule si dividono attivamente in diversi tipi di cellule, TET2 allenta le redini in modo che la cromatina sia più facilmente accessibile e le cellule staminali possano trasformarsi in altre cellule.

Una volta adulti, pero', TET2 dovrebbe stringere le redini. Se questa forza repressiva viene meno, MBD6 ha campo libero e possono svilupparsi anomalie. "Se si ha una mutazione di TET2, si riapre questa via di crescita che potrebbe portare al cancro, soprattutto nel sangue e nel cervello, perchè questa via sembra essere la più importante nello sviluppo del cancro del sangue e del cervello", ha detto He. Come conferma finale, il gruppo di ricerca ha testato cellule leucemiche umane in piastre di Petri. Quando la squadra di scienziati ha rimosso la capacità delle cellule di creare MBD6, tirando di fatto le redini, le cellule leucemiche sono morte. La parte più eccitante di questa scoperta per i ricercatori sul cancro è che offre loro una serie di nuovi bersagli per i farmaci.

"Speriamo di poterne ricavare una pallottola d'argento per eliminare selettivamente solo le cellule tumorali, prendendo di mira questo percorso specifico attivato dalla perdita di TET2 o IDH", ha affermato He, che sta collaborando con il Polsky Center for Entrepreneurship and Innovation dell'UChicago per fondare una startup che crei proprio un farmaco di questo tipo.

Ma, è noto anche che le mutazioni di TET2 hanno conseguenze diverse dal cancro. Le mutazioni TET2 sono presenti anche in una frazione di tutti gli adulti di età superiore ai 70 anni e contribuiscono ad aumentare il rischio di malattie cardiache, ictus, diabete e altre condizioni infiammatorie, una condizione nota come CHIP. "Questi pazienti hanno cellule ematiche mutanti TET2, ma non hanno ancora causato il cancro", ha spiegato Caner Saygin, oncologo e professore assistente di medicina presso l'Università di Chicago, specializzato nel trattamento dei pazienti CHIP e che collabora con il laboratorio di He in diversi progetti.

"Ma queste cellule mutanti TET2 sono più infiammatorie e, circolando, aumentano il rischio di malattie cardiache, epatiche e renali", ha proseguito Saygin. "Al momento non posso prescrivere nulla a questi pazienti perchè non hanno ancora il cancro, ma se potessimo eliminare queste cellule mutanti, potremmo migliorare le loro vite", ha osservato Saygin. Questa scoperta rappresenta anche un cambiamento radicale nella nostra comprensione della cromatina e quindi dell'espressione genica nel suo complesso.

In precedenza, gli scienziati erano a conoscenza che una forma di metilazione dell'RNA, chiamata m6A, influisse sull'espressione genica: il suo posizionamento e la sua rimozione influenzano l'impacchettamento della cromatina, che dirige quali tratti di DNA vengono tradotti in realtà. Ma, se anche m5C fa parte di questa categoria, cio' suggerisce che si tratta di un meccanismo generale di controllo della cromatina e dell'espressione genica, e che potrebbero essercene altri. "Se c'è un secondo, potrebbero essercene un terzo, un quarto, un quinto", ha evidenziato He.

"Questo dice che la modificazione dell'RNA sulla cromatina è un meccanismo importante per la regolazione della cromatina e della trascrizione genica", ha proseguito He. "Pensiamo che questa via sia solo la punta dell'iceberg", ha concluso He.